Guiné-Bissau xưa thuộc vương quốc Kaabu, phụ thuộc Đế quốc Mali. Vương quốc Kaabu đến thế kỷ XVIII vẫn tồn tại tuy không trọn vẹn vì người Bồ Đào Nha đã chiếm cứ vùng duyên hải từ thế kỷ XV. Nạn buôn nô lệ phát khởi vào thế kỷ XVII, sau càng thịnh hành đến cuối thế kỷ XIX mới chấm dứt và khu vực Guiné-Bissau là nguồn đáng kể cung cấp nô lệ sang Tân Thế giới, nhất là sang Brasil.

Người Bồ Đào Nha duy trì nền thuộc địa đến thập niên 1950 thì phong trào kháng chiến vũ trang do "Đảng châu Phi vì Độc lập Guiné và Cabo Verde" (Partido Africano da Independência da Guiné e Cabo Verde PAIGC) phát động. Dưới sự lãnh đạo của Amílcar Cabral đảng này dần kiểm soát được phần lớn nước Guiné. Lực lượng du kích dựa vào địa thế rừng núi và nguồn viện trợ quân sự từ Cuba, Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa, Liên Xô và một số quốc gia châu Phi khác dần chiếm được ưu thế. Năm 1973 đảng PAIGC tuyên bố độc lập. Liên Hiệp Quốc liền công nhận chính phủ mới. Sang năm sau tại Bồ Đào Nha một chính phủ thiên tả thành lập sau cuộc đảo chính ở Lisboa cũng thừa nhận nền độc lập của Guiné-Bissau, chấm dứt 500 năm thuộc địa.

Tuy độc lập, liền sau đó Guiné-Bissau bước vào thời kỳ hỗn loạn. Thành phần ủng hộ Bồ Đào Nha trước kia bị sát hại. Điển hình là cuộc thảm sát tại Bissorã. Mồ chôn tập thể tại Cumerá, Portogole và Mansabá là chứng tích của thời kỳ thanh toán trả thù.

Khó khăn kinh tế cuối thập niên 1970 đưa đến cuộc đảo chính lật đổ Cabral. Tướng João Bernardo Vieira cũng thuộc đảng PAIGC nguyên là thủ tướng lên nắm quyền nhưng nhóm PAIGC trên đảo Cabo Verde không phục và đòi ly khai. Vieira ra lệnh hủy hiến pháp đương hành và lập Hội đồng Cách mệnh để điều hành chính phủ. Năm 1984 chính phủ phê chuẩn bản hiến pháp mới và giao quyền cho nhóm dân sự do Vieira chủ đạo. Mười năm sau Guiné-Bissau mở cuộc tổng tuyển cử đa đảng đầu tiên nhưng đến năm 1998 thì phe quân đội đảo chính, lật đổ chính phủ của Vieira, gây ra cuộc nội chiến Guiné-Bissau. Năm 2000, Kumba Ialá của đảng Cách tân Xã hội (Partido para a Renovaçao Social PRS) đắc cử tổng thống nhưng chỉ ba năm sau phe quân đội lại cướp chính quyền. Ialá bị bắt. Bầu cử quốc hội diễn ra năm 2004 hầu tái lập chính phủ dân sự nhưng xung đột nội bộ trong nhóm quân đội gây nhiều loạn lạc.

Tháng 6 năm 2005, Guiné-Bissau lại tổ chức tổng tuyển cử. Hai cựu tổng thống Ialá đảng PRS và Vieira đảng PAIGC đều ra tranh cử với Vieira đắc cử, lập chính phủ dân sự thứ ba của Guiné-Bissau.

Ngày 2 tháng 3 năm 2009, Vieira bị lính phản loạn giết chết. Cuộc ám sát này có liên hệ đến vụ nổ bom giết tướng Tagme Na Waie và phe quân đội đã giết Vieira để trả thù.[5]